2018全球研发：糖尿病复方/多靶点药物
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上期讲述了GLP-1激动剂类降糖药的研发进展。本期则主要对2型糖尿病复方制剂和多靶点单分子治疗药作一介绍。
目前上市的T2D药物在给药前期都是有效的，有的可降低并发症发生率，但β细胞的进展性功能障碍使这些药物无法长期控制血糖，即无法实现在大多数患者中逆转疾病。对饮食行为、能量消耗、血脂异常和胰岛素抵抗的分子机理的研究表明疾病逆转很可能依赖于多种信号通路的协调靶向作用，复方和多靶点药物便符合这一思路。
要研究复方或者多靶点药物，首先有必要认识已上市的单一活性成分的T2D药物。这些药物大部分为口服剂型，少部分为注射剂，特点如下表：
| 药物 | 疗效 | 低血糖 | 体重 变化 | 心血管 效应 | 给药 途径 | 副作用 | 上市药物 举例 |
| 二甲双胍 | 高 | 无 | 中性 | 中性 | 口服 | 胃肠道 副作用 | 二甲双胍 |
| SGLT-2 抑制剂 | 中等 | 无 | ↓ | 风险↓ | 口服 | LDL↑ | 达格列净 恩格列净 |
| GLP-1 激动剂 | 高 | 无 | ↓ | 利拉鲁肽 有益 | 皮下 注射 | 甲状腺癌 风险 | 利拉鲁肽 艾塞那肽 |
| DPP-4 抑制剂 | 中等 | 无 | 中性 | 潜在风险 | 口服 | 关节痛 | 西格列汀 沙格列汀 |
| 噻唑烷 二酮 | 高 | 无 | ↑ | 风险↑ | 口服 | 心衰风险 | 吡格列酮 |
| 2代 磺酰脲 | 高 | 有 | ↑ | 中性 | 口服 | 心血管 死亡率↑ | 格列本脲 格列吡嗪 |
| 胰岛素 | 最高 | 有 | ↑ | 中性 | 皮下 注射 | 低血糖 风险 | 甘精胰岛素 门冬胰岛素 |
T2D药物治疗首选二甲双胍。若无禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中。单药治疗很少能使HbA1c降低2％以上，而且血糖水平过高的患者有高血糖综合征等急性并发症的风险，应该接受联合治疗，以便及时更有效地降低血糖。美国ADA协会2018年糖尿病药物治疗指南建议糖尿病病情较重（HbA1c≥9%）或者二甲双胍单药治疗无效时使用二甲双胍加其他药物的二联或三联治疗，严重时（HbA1c≥10%或血糖≥300mg/dL）直接使用组合注射疗法，如二甲双胍+胰岛素。该指南的一项重大变化在于针对伴有动脉粥样硬化患者的二线药物治疗的建议，即应联合使用对心血管有益的降糖药，如二甲双胍与依帕列净、利拉鲁肽或坎格列净组合。另外组合注射疗法还可尝试GLP-1RA与基础胰岛素联用，可以较低剂量实现血糖控制，降低不良反应风险。
对于糖尿病复方制剂而言，目前国内外上市的有超过20种。许多组合包含二甲双胍，但也有几种非二甲双胍组合。该类复方包括多个双胍/DPP-4抑制剂复方重磅药物，如默沙东的Janumet、勃林格-礼来的Jentadueto、阿斯利康的Kombiglyze。其他作用机制组合药物包括强生的Invokamet（二甲双胍/卡格列净）、礼来的Glyxambi（恩格列净/利格列汀）等重磅药。
| 类别 | 活性成分 | 商品名 | 上市年份 | 销售额（$） |
| 二甲双胍+ 磺酰脲 | 二甲双胍+格列吡嗪 | Metaglip | 2002 | - |
| 二甲双胍+格列本脲 | Glucovance | 2000 | 1.7亿（2004） | |
| 二甲双胍+ 噻唑烷二酮 | 二甲双胍+吡格列酮 | Actoplus | 2005 | - |
| 二甲双胍+罗格列酮 | Avandamet | 2003 | 3.2亿（2005） | |
| 二甲双胍+ DPP-4抑制剂 | 二甲双胍+阿格列汀 | Kazano | 2013 | <0.1亿（2014） |
| 二甲双胍+利格列汀 | Jentadueto | 2012 | 10.4亿（2015） | |
| 二甲双胍+沙格列汀 | Kombiglyze | 2011 | 8.8亿（2013） | |
| 二甲双胍+西他列汀 | Janumet | 2007 | 22亿（2017） | |
| 二甲双胍+ SGLT-2抑制剂 | 二甲双胍+卡格列净 | Invokamet | 2014 | 11亿（2017） |
| 二甲双胍+达格列净 | Xigduo | 2014 | - | |
| 二甲双胍+恩格列净 | Synjardy | 2015 | - | |
| 二甲双胍+ Ertugliflozin | Segluromet | 2018 | - | |
| 磺酰脲+ 噻唑烷二酮 | 格列美脲+吡格列酮 | Duetact | 2006 | - |
| 格列美脲+罗格列酮 | Avandaryl | 2006 | 0.5亿（2007） | |
| 噻唑烷二酮+ DPP-4抑制剂 | 吡格列酮+阿格列汀 | Oseni | 2011 | 1.6亿（2016） |
| SGLT-2抑制剂+ DPP-4抑制剂 | 达格列净+沙格列汀 | Qtern | 2017 | - |
| 恩格列净+利格列汀 | Glyxambi | 2015 | 2.4亿（2015） | |
| Ertugliflozin+西他列汀 | Steglujan | 2018 | - | |
| 基础胰岛素+ GLP-1 RA | 甘精胰岛素+利西拉肽 | Soliqua | 2017 | 0.3亿（2017） |
| 德谷胰岛素+利拉鲁肽 | Xultophy | 2015 | 1.1亿（2017） |
▲ 上市复方制剂及其销售数据
下面对国外发展阶段最高的几款在研复方和多靶点药物进行介绍。
复方制剂可能由于上市品种较多，基本已涵盖各种组合方式，且有多款重磅药物销量开始下滑，所以此类药物在研品种相对较少。
Lobeglitazone于2013年在韩国批准。ChongKunDang公司正在开发CKD-396，其为Lobeglitazone和西他列汀的复方，用于2型糖尿病的潜在口服治疗。到2018年3月，Ⅲ期临床正在进行中。
糖尿病复方优点在于疗效增强、减少服药数量改善依从性、以及降低成本。缺点在于给药时缺乏灵活性，无法改变其中单一组分的剂量。目前T2D药物开发的另一个思路就是多靶点单分子，主要为多肽。如下图，第1种是肽嵌合体，也称为共激动剂，这些类似物的分子大小类似于天然激素，并且通过混合来自多种肽或蛋白质的氨基酸序列来发挥作用。第2种是将多种激素化学融合成单分子类似物，其尺寸大于单个成分。目前尚无该类多靶点药物上市，各个在研品种的最高研发阶段为临床Ⅱ期。
▲ 在研多靶点单分子降糖药
2017年礼来以5500万美元的预付款及潜在的里程碑获得NordicBioscience公司的许可，开发一系列胰淀素和降钙素双激动剂（DACRA），包括临床Ⅱ期阶段的皮下注射制剂KBP-042，用于T2D、糖尿病骨质疏松的潜在治疗。
2015年10月完成的Ⅰ期临床数据显示KBP-042耐受性良好并且有显著疗效。Ⅱ期临床针对二甲双胍控制不足的T2D患者（N=255），2018年7月完成。
临床前动物试验表明，KBP-042相比天然配体胰淀素、降钙素具有明显改善作用。口服KBP-042可降低空腹血糖、降低糖化血红蛋白水平、改善胰腺功能障碍和提高胰岛素敏感性，即使对严重糖尿病动物也具有强的糖调节能力，能够在不增加胰岛素水平的情况下提高糖耐量。
MEDI0382由阿斯利康开发，为合成多肽，结构中还包含棕榈酸侧链,具有平衡的GLP­1和胰高血糖素受体（GCGR）双激动剂活性，用于T2D和肥胖症。
MEDI0382具有降低血糖和体重的疗效，临床试验中葡萄糖AUC0-4降低值比安慰剂组多22.62％（p<0.0001），ITT人群治疗组体重降低值比安慰剂组多2.14kg（p=0.0008）。
安全性较好，MEDI0382组没有3级或更严重的TEAE（安慰剂组8％）。体重降低效果可能优于上市GLP-1激动剂利拉鲁肽。MEDI0382分子的关键在于平衡降血糖方面相互冲突的GLP1激动活性和胰高血糖素受体激动活性。胰高血糖素受体激动活性可降低肝脏脂肪含量。给药仅41天即能显著降低肝脂肪含量39%，而利拉鲁肽降低31%需6个月。
MEDI0382分子的关键在于平衡降血糖方面相互冲突的GLP1激动活性和胰高血糖素受体激动活性。胰高血糖素受体激动活性可降低肝脏脂肪含量。但在研究中使用的剂量递增方案（每日皮下注射30-180μg，28天）胃肠不耐受。2018年3月开展了另一项替代方案研究，以改善耐受性和依从性。
LY3298176由礼来开发，为GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双激动剂，其被设计用于每周一次皮下给药治疗2型糖尿病，是一种脂肪酸修饰的39aa合成肽。与选择性GLP-1激动剂相比，GIP/GLP-1双激动剂具有更大的效力，尤其是在减肥方面。
双盲Ⅱ期临床试验结果于2018年11月发表在Lancet杂志上，该试验采用不同剂量的LY3298176与度拉鲁肽（dulaglutide）和安慰剂对照。治疗26周时的结果显示，LY3298176在葡萄糖控制和体重降低方面优于度拉鲁肽，具有可接受的安全性和耐受性。降糖效果为剂量依赖性，与基线相比的HbA1c改变（主要终点）优于度拉鲁肽（不同剂量组LY3298176与度拉鲁肽差值达到-0.52%~ -0.73%）。除最高剂量组以外，其他剂量LY3298176的安全性与度拉鲁肽一致。
参考：
US-FDA;
药融数据，PharnexDatamonitor;
中国2型糖尿病防治指南（2017年版）;
美国ADA协会2018年糖尿病药物治疗指南;
Naturereviews | Endocrinology doi:10.1038/s41574-018-0118-x;
www.biopharmadive.com/news/lilly-drops-55m-for-access-to-new-class-of-diabetes-drugs/444571/;
doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32260-8;
doi.org/10.1016/j.molmet.2018.09.009.
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